对乙酰氨基酚为什么会损害肝脏

，中国科普作家协会会员吴一波来解答您的问题。

简单来说，当对乙酰氨基酚剂量过大时，生成的N-乙酰苯醌亚胺过多，一部分与还原性谷胱甘肽结合，而剩下的未被结合的 NAPQI则会与肝细胞大分子共价结合，从而引起肝细胞坏死，细胞通透性增强，使细胞内的转氨酶释放入血，从而造成血浆转氨酶升高。

对乙酰氨基酚在英国被叫做扑热息痛，是一种常用的解热镇痛药。首先发现于19世纪末，是一种毒性更大的止痛药非那西丁的一个活性代谢物，属于苯胺类。大剂量、长期服用或联合用药中，常可导致严重的不良反应，尤其以肝坏死为常见和重要。

我们知道，肝脏是人体新陈代谢的重要脏器，肝细胞损伤造成的代谢功能紊乱和解毒功能障碍会进一步影响机体的正常功能。那么对乙酰氨基酚为什么会引起肝脏损伤呢？

对乙酰氨基酚的主要代谢部位为肝脏。60%的对乙酰氨基酚在肝脏与葡萄糖醛酸结合后经肾脏排出，30%的对乙酰氨基酚与硫酸结合后经肾脏排出，只有约5%的对乙酰苯酚以原形由肾脏排出。对乙酰氨基酚本身及以上两种代谢产物均无毒性。现代研究表明，在正常情况下，对乙酰氨基酚进入体内经肝细胞色素 P450 酶代谢后，生成的毒性中间产物N-乙酰苯醌亚胺（NAPQI）会与肝脏内还原型谷胱甘肽（GSH）结合，毒性消除，进而以无毒形式从尿中排出。

但是当对乙酰氨基酚剂量过大时，生成的N-乙酰苯醌亚胺过多，一部分与还原性谷胱甘肽结合，而剩下的未被结合的 NAPQI则会与肝细胞大分子共价结合，从而引起肝细胞坏死，细胞通透性增强，使细胞内的转氨酶释放入血，从而造成血浆转氨酶升高。因此，检测血浆中转氨酶的含量可间接表明肝损伤的程度。除此之外，对乙酰氨基酚在肝内代谢还可以产生自由基，这些自由基可引起肝细胞膜脂质过氧化。正常情况下机体超氧化物歧化酶（SOD）可清除自由基，抑制自由基启动的脂质过氧化反应从而降低对机体损伤。

另外，还原性谷胱甘肽（GSH）不仅能保护蛋白质的巯基不被氧化损伤，还可以与 SOD 共同消除超氧阴离子自由基，从而保护细胞内结构的稳定。但是研究表明，高剂量对乙酰氨基酚会导致SOD 和 GSH 值显著下降，说明机体抗氧化能力下降，所以未被 SOD 清除的、过量自由基就会引起肝细胞脂质过氧化，导致发生氧化肝损伤。而肝细胞受损和组织过氧化损伤还可增加黄嘌呤氧化酶的含量，进一步加重肝损伤。另外，线粒体功能障碍是对乙酰氨基酚肝毒性最重要机制之一。

已知线粒体可提供细胞能量代谢所需的95%高能化合物，线粒体的损伤将直接导致细胞的死亡，大剂量的对乙酰氨基酚或其代谢产物NAPQI可选择性地失活 ATP 酶复合体中高亲和力位点，抑制线粒体 ATP 酶活性，使 ATP合成速率下降 20%～63%。线粒体膜流动性是其生物功能保持正常的前提，对乙酰氨基酚剂量过大会导致肝线粒体膜流动性降低，诱发线粒体功能损害，从而引起肝损伤。

除此之外，当对乙酰氨基酚浓度过高时，肝细胞自噬现象及自噬基因进一步下调，导致肝细胞的损伤不断加重，自噬功能明显下降，自我保护能力几乎丧失。